Istraživanje miševa identificira novi cilj za liječenje depresije
Iako je studija provedena na miševima, moždani krug uključen u ovaj novi put uglavnom je identičan između glodavaca i ljudi, povećavajući vjerojatnost da bi nalazi mogli ukazati na nove terapije za depresiju i druge poremećaje, napominju istraživači.
Iako će svaki šesti Amerikanac tijekom svog života vjerojatno trpjeti depresiju, trenutni lijekovi ili su neadekvatni ili na kraju prestaju djelovati kod čak 50 posto pacijenata, primijetili su dr. Robert Malenka i dr. Nancy Friend Pritzker. Psihijatrija i bihevioralne znanosti.
"To je možda zato što svi trenutni lijekovi za depresiju djeluju na isti način", rekao je. „Povećavaju razinu jedne ili druge dvije male molekule koje neke živčane stanice u mozgu koriste da bi se međusobno signalizirale. Da bi se dobili bolji tretmani, postoji velika potreba za detaljnijim razumijevanjem biologije mozga koja leži u osnovi simptoma depresije. "
Malenka je viša autorica nove studije objavljene u Priroda, koji pokazuje kako hormon za koji je poznato da utječe na apetit isključuje sposobnost mozga da iskusi zadovoljstvo kada je životinja pod stresom.
Hormon, melanokortin, signalizira moždani nagradni krug koji se razvio kako bi vodio životinje prema resursima, ponašanju i okruženju - poput hrane, seksa i topline - koji poboljšavaju njihove izglede za preživljavanje.
Specifični uzroci depresije nisu dobro shvaćeni, rekli su istraživači. Ne postoji laboratorijski test za depresiju - dijagnoza se uglavnom temelji na vlastitim izvještajima pacijenata o letargiji, malodušnosti, očaju i poremećajima apetita i spavanja - ali osnovni simptom je anhedonija, također poznata kao blues.
U potrazi za novim spojevima za suzbijanje depresije, međutim, proizvođači lijekova obično koriste testove ponašanja miša koji možda uistinu ne odražavaju ovu ključnu značajku depresije - a također mogu ograničiti potragu za učinkovitim lijekovima, prema Malenki.
Za ovu su studiju Malenka i njegovi kolege umjesto toga testirali sposobnost miša da iskusi uživanje. U još jednom odstupanju od uobičajene prakse u studijama depresije, znanstvenici su provodili svoja mjerenja u ponašanju nakon što su miševe izlagali kroničnom stresu, a ne jednostavno stavljali inače normalne miševe u jednu stresnu situaciju.
Istraživač posebno primjećuje test "prisilnog plivanja", gdje znanstvenici bacaju glodavca u vodu i mjere koliko dugo treba životinji da odustane od pokušaja plivanja - ishod koji pretpostavlja da ukazuje na "očaj u ponašanju".
Istraživači kažu da je ova pretpostavka crvena haringa jer štakorima i miševima pripisuje stanje uma - očaj.
Umjesto toga, istraživači su odlučili koristiti kronično stresne miševe kako bi istražili učinak molekule koja se prirodno javlja, melanokortina.
"Nekoliko raspršenih studija sugeriralo je da kronični stres povećava razinu melanokortina u mozgu", rekla je Malenka. "A bilo je poznato da su životinje pod stresom povećale broj receptora za melanokortin u jezgri gomile", što je ključno područje kruga nagrađivanja.
Međutim, ono što još nije bilo poznato jest je li melanokortin zapravo utjecao na nucleus accumbens ili kako, rekao je. "Željeli smo to saznati, jer smo se pitali možemo li modulacijom aktivnosti melanokortina lijekom ublažiti ili spriječiti glavni simptom depresije", objasnio je.
Malenkin tim podvrgao je miševe kroničnom stresu zatvarajući ih tri do četiri sata dnevno u malim cijevima s rupama na njima za protok zraka tijekom osam dana.
Zatim su miševe podvrgavali testu za odabir saharoze koji se često koristi u laboratorijima. Istraživači napominju da ako mišima odaberete mogućnost izbora između vode i vode koja sadrži otopljeni šećer, obično se odluče za šećernu vodu. Međutim, kronično pod stresom miševi gube tu sklonost, baš kao što ljudi koji pate od depresije gube radost u svom životu.
Malenka izvještava da je stresno zatvaranje očito smanjilo sklonost miševa prema šećernoj vodi prema običnoj vodi. Životinje su također izgubile oko pet do 10 posto tjelesne težine, što je još jedan čest simptom depresije, rekao je.
Istraživači su također koristili elektrofiziološke, biokemijske i tehnike prijenosa gena kako bi razgraničili precizne moždane sklopove koji su uključeni u promjene ponašanja izazvane stresom do molekularne razine.
Na primjer, znanstvenici su pomno pregledali živčane stanice u jezgri koja sadrži receptore za melanokortin.
Znanstvenici su otkrili da su i kronični stres i izravna primjena melanokortina umanjili signalnu snagu nekih sitnih elektrokemijskih kontakata, poznatih kao sinapse, na skupu živčanih stanica u jezgri koja sadrži receptore za melanokortin. Kad su ti receptori uklonjeni, isto stresno zatvaranje više nije uzrokovalo promjene u sinapsama tih živčanih stanica.
Istodobno, unatoč tjednom stresnom iskustvu, sklonost šećera miševima vraćena je u normalu i životinje više nisu gubile na težini.
Nakon toga istraživači su kokain zamijenili vodom. Dobili su iste rezultate s kokainom kao i u svojim ranijim eksperimentiranjima, što je daljnji dokaz da kronične promjene uzrokovane stresom u mozgu zbog djelovanja melanokortina uzrokuju da životinja izgubi sposobnost doživljavanja zadovoljstva, rekli su istraživači.
Uz to, Malenka i njegovi suradnici pokazali su da moždani sklop koji prenosi nalik na depresiju poput melanokortina na krug nagrađivanja djeluje neovisno o sklopu odgovornom za napuštanje miša kad igra postane preoštra. Manipuliranje putem povezanim s melanokortinom u nucleus accumbens nije imalo utjecaja na performanse miševa u testu prisilnog plivanja, rekli su istraživači, napominjući da su stresni miševi odustali jednako lako kad su se receptori za melanokortin u njihovoj jezgri akumulirali iscrpljivali kao kad su nisu bili.
Put melanokortina već je zanimljiv za liječničke tvrtke, rekla je Malenka, jer se čini da je uključen u poremećaje apetita. To znači da tvrtke već imaju na raspolaganju oponašatelje melanokortina i inhibitore koji bi se mogli koristiti u kliničkim testovima kako bi se utvrdilo olakšava li upravljanje signalizacijom melanokortina pacijentima anhedoniju, rekao je.
To bi moglo imati implikacije i izvan liječenja depresije, jer se anhedonija očituje u drugim neuropsihijatrijskim sindromima, poput šizofrenije, kao i kod neizlječivih bolesnika koji su odustali od nade, zaključio je.
Izvor: Medicinski centar Sveučilišta Stanford
