Mogući tretman za shizofreniju koji cilja NMDA receptore
Novi lijekovi za shizofreniju mogli bi se stvarati zahvaljujući novoj klasi spojeva koje je identificirao istraživački tim na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Emory.
Spojevi poboljšavaju signalizaciju u molekulama mozga, zvanim NMDA receptori, za koje se vjeruje da djeluju na niskim razinama kod shizofrenije.
Pod vodstvom Stephena Traynelisa, doktora znanosti, profesora farmakologije, tim je probio tisuće kemikalija i naišao na CIQ, koji je pokazao da selektivno pojačava djelovanje određenih NMDA receptora, a da ne ometa druge.
Trenutno se shizofrenija liječi raznim antipsihotičnim lijekovima, koji mogu imati razne dugoročne nuspojave. Ideja koja stoji iza liječenja shizofrenije putem NMDA receptora dolazi iz zapažanja da kada zdravi ljudi uzimaju lijekove ketamin ili fenciklidin (PCP ili anđeoska prašina), oni zapravo kratko vrijeme doživljavaju simptome shizofrenije, uključujući halucinacije, neorganizirane misli i izravnavanje emocije.
"Postoji prostor za poboljšanje u terapijskom liječenju shizofrenije", kaže Traynelis. "Istraživanje alternativnih ciljeva, poput NMDA receptora, potencijalno bi moglo dovesti do proširenih mogućnosti liječenja i poboljšanih ishoda za pacijente sa shizofrenijom."
Ketamin i fenciklidin u interakciji s NMDA receptorima. Znanstvenici su koristili ovo znanje kako bi predložili da je možda potisak u suprotnom smjeru kemijski - pojačan, a ne blokiran NMDA receptorima.
Nadamo se da će ovo pomoći u ublažavanju simptoma shizofrenije.
NMDA receptori služe kao vrata koja omogućuju da električni naboji narastu u neurone kada je prisutan dovoljno glutamata (neurotransmitera). Ti su receptori neophodni za primanje signala u mozak i povezani su sa senzornom percepcijom, pamćenjem i učenjem.
NMDA receptori se nalaze u različitim oblicima. Kad su sastavljeni, imaju dva dijela: jedan, nazvan NR1, koji ostaje isti u cijelom mozgu, i drugi koji dolazi u četiri različite varijacije (NR2A, B, C i D) različitog izražaja, ovisno o području mozga ispod ispit.
Trenutno samo nekoliko lijekova može selektivno ciljati NMDA receptore koji sadrže različite NR2 podjedinice. Traynelis i njegov tim tragali su za kemikalijama koje bi samo poboljšale funkciju oblika NR2C i NR2D. Ranije studije sugerirale su da poboljšanje ovih podjedinica može pomoći u shizofreniji.
"Pojačanje funkcije NMDA receptora moglo bi nadoknaditi neke nedostatke uočene kod pacijenata sa shizofrenijom", kaže on. "Budući da NMDA receptori igraju niz važnih uloga u mozgu, nastojali smo ciljati samo one podjedinice za koje se sugerira da potencijalno poboljšavaju simptome u bolesnika sa shizofrenijom."
Otkriveni spoj, nazvan CIQ, olakšava otvaranje vrata NMDA receptora, iako ne djeluje sam; još uvijek treba glutamat i glicin da se vežu za NMDA receptor prije nego što može djelovati. Istraživači su također otkrili da su dijelovi NR2C i NR2D NMDA receptora koji su osjetljivi na CIQ jedinstveni od dijelova tih receptora za koje se zna da komuniciraju s drugim poznatim lijekovima.
"Čini se da CIQ djeluje na novom, fizički različitom mjestu na receptoru koje bi moglo pružiti priliku za manipulaciju funkcijom receptora na razne načine", kaže Traynelis.
"CIQ nije lijek ili klinički kandidat", dodaje. „Umjesto toga, to označava početak procesa koji uključuje fino podešavanje strukture za izgradnju moćnih, selektivnih i dobro podnošljivih spojeva. Kasnije se to može procijeniti u kliničkim ispitivanjima kako bi se utvrdilo je li strategija pojačavanja signalizacije NMDA receptora doista poboljšala život pacijenata sa shizofrenijom. "
"Uz to, spojevi koji nastaju u ovom procesu optimizacije mogli bi postati korisni alati za seciranje doprinosa NMDA receptora kogniciji, učenju, pamćenju, kao i drugim bolestima."
Rezultati su objavljeni u časopisu 5. listopada 2010. godinePrirodne komunikacije.
Izvor: Sveučilište Emory
