Studija može otvoriti nove puteve za ALS droge
Istraživači sa Medicinskog fakulteta Sveučilišta Sjeverne Karoline (UNC) utvrdili su strukturu toksičnih nakupina proteina za koje se smatra da su važne u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi (ALS), poznatoj i kao Lou Gehrigova bolest, fatalno neurodegenerativno stanje.
Nalazi nove studije mogli bi biti presudan korak prema razvoju lijekova kako bi se zaustavilo stvaranje nakupina i zaustavilo napredovanje bolesti, prema istraživačima.
Lijekovi za ALS i druge neurodegenerativne bolesti već dugo izmiču znanstvenicima, ponajviše zato što su njihovi uzroci nepoznati.
„Jedna od najvećih zagonetki u zdravstvu je kako se pozabaviti neurodegenerativnim bolestima. Za razliku od mnogih karcinoma i drugih stanja, mi trenutno nemamo utjecaja na ove neurodegenerativne bolesti ”, rekao je stariji autor studije dr. Nikolay Dokholyan, ugledni profesor biokemije i biofizike Michael Hooker na UNC-u.
"Ovo je istraživanje veliko otkriće jer baca svjetlo na podrijetlo smrti motornih neurona i moglo bi biti vrlo važno za otkrivanje lijekova."
Pacijenti s ALS-om trpe postupnu paralizu i ranu smrt kao rezultat gubitka motornih neurona koji su presudni za kretanje, govor, gutanje i disanje.
Studija se fokusira na podskup slučajeva ALS-a - procjenjuje se jedan do dva posto - koji su povezani s varijacijama proteina poznatim kao SOD1. Međutim, čak i kod pacijenata bez mutacija gena SOD1, pokazalo se da ovaj protein stvara potencijalno toksične nakupine.
Istraživači su otkrili da protein stvara privremene nakupine trojice, poznate kao "trimer", te da su te nakupine sposobne ubiti stanice nalik motornim neuronima uzgojene u laboratoriju.
"Ovo je važan korak jer nitko nije točno znao koje toksične interakcije stoje iza smrti motornih neurona kod pacijenata s ALS-om", rekla je dr. Elizabeth Proctor, studentica postdiplomskog studija u Dokholyanovom laboratoriju u vrijeme studije i prvi autor rada.
"Znajući kako ovi trimeri izgledaju, možemo pokušati dizajnirati lijekove koji bi ih spriječili u stvaranju ili ih odvojiti prije nego što naprave štetu", rekla je. "Jako smo uzbuđeni zbog mogućnosti."
Istraživači su postavili nulu na SOD1 nakon što su genetske mutacije koje utječu na protein povezane s ALS u ranim 1990-ima. No, teško je identificirati točan oblik agregiranog proteina koji je odgovoran za ubijanje neurona, a mnoge nakupine za koje se smatra da su otrovne raspadaju se gotovo čim nastanu, što ih čini izuzetno teškim za proučavanje, primijetili su istraživači.
"Smatra se da je dio onoga što ih čini toliko otrovnima njihova nestabilnost", rekao je Proctor, koji je danas postdoktorski istraživač na Massachusetts Institute of Technology. "Njihova nestabilna priroda čini ih reaktivnijima na dijelove stanice na koje ne bi trebali utjecati."
Do sada istraživači nisu znali kako izgledaju te prolazne nakupine niti kako mogu utjecati na stanice.
Kako bi razotkrio misterij, istraživački tim koristio je kombinaciju računalnog modeliranja i eksperimenata u živim stanicama.
Proctor je proveo dvije godine u razvoju prilagođenog algoritma za određivanje strukture trimera, aspekt studije koju je Dokholyan nazvao "izvanrednom turnejom". Opisao ga je poput srodnog mapiranju strukture kuglice pređe nakon što je uzeo isječke samo njenog najudaljenijeg sloja, a zatim shvatio kako se međusobno uklapaju.
Jednom kada je struktura uspostavljena, tim je proveo još nekoliko godina razvijajući metode za ispitivanje učinka trimera na stanice nalik motornim neuronima uzgojene u laboratoriju. Rezultati su bili jasni: proteini SOD1 koji su bili čvrsto povezani u trimere bili su smrtonosni za stanice slične motoričkim neuronima, dok ne nakupljeni proteini SOD1 nisu, prema istraživačima.
Istraživači planiraju dodatno istražiti "ljepilo" koje drži trimere zajedno kako bi pronašli lijekove koji bi ih mogli rastaviti ili spriječiti da nastanu.
Uz to, ova bi otkrića mogla pomoći u rasvjetljavanju drugih neurodegenerativnih bolesti, poput Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti, primijetili su istraživači.
"Mnogo je sličnosti među neurodegenerativnim bolestima", rekao je Dokholyan. "Čini se da ono što smo ovdje pronašli potvrđuje ono što se već zna o Alzheimerovoj bolesti, a ako uspijemo shvatiti više o tome što se ovdje događa, potencijalno bismo mogli otvoriti okvir za razumijevanje korijena drugih neurodegenerativnih bolesti."
Studija, financirana putem potpora Nacionalnog zavoda za zdravstvo, objavljena je u Zbornik Nacionalne akademije znanosti.
Izvor: Zdravstvo Sveučilišta Sjeverne Karoline
