Nova istraživanja ukazuju na ulogu kolesterola u Alzheimerovoj bolesti
Charles Sanders, profesor biokemije i kolege sa Sveučilišta Vanderbilt nedavno su utvrdili strukturu dijela proteina amiloidnog prekursora (APP) - izvora amiloid-beta, koji karakterizira Alzheimerovu bolest.
Amiloid-beta se skuplja u oligomere koji ubijaju neurone, uzrokujući demenciju i gubitak pamćenja. Oligomeri amiloid-beta na kraju stvaraju plakove u mozgu, jedno od obilježja Alzheimerove bolesti, napominju istraživači.
"Sve što smanjuje proizvodnju amiloid-beta trebalo bi pomoći u prevenciji ili eventualnom liječenju Alzheimerove bolesti", rekao je Sanders.
Za proizvodnju amiloid-beta potrebna su dva "smanjenja" APP proteina, rekao je. Prvi rez enzimom beta-sekretaza generira protein C99, koji zatim gama-sekretaza reže kako bi se oslobodio amiloid-beta. Istraživači Vanderbilta koristili su nuklearnu magnetsku rezonancu i elektronsku paragmagnetsku rezonancu kako bi odredili strukturu C99.
Istraživači su rekli da su bili iznenađeni kada su otkrili ono što se činilo "vezivnom" domenom proteina.
Na temelju prethodno prijavljenih dokaza da kolesterol promovira Alzheimerovu bolest, sumnjali su da bi kolesterol mogao biti vezni partner.
Istraživači su koristili model membranskog sustava nazvanog "bicele" koji je Sanders razvio kao postdoktorand kako bi pokazao da C99 veže kolesterol.
"Dugo se mislilo da kolesterol nekako promovira Alzheimerovu bolest, ali mehanizmi nisu jasni", rekao je Sanders. "Vezanje kolesterola na APP i njegov fragment C99 vjerojatno je jedan od načina na koji bolest čini vjerojatnijom."
Sanders i njegov tim predlažu da vezivanje kolesterola premješta APP u posebna područja stanične membrane nazvane "lipidni splavovi", koji sadrže "klike molekula koje se vole družiti zajedno", rekao je.
"Mislimo da kada APP nema kolesterola u blizini, nije ga briga u kojem je dijelu membrane", rekao je Sanders. "Ali kad veže (na) kolesterol, to ga tjera na splav s lipidima, gdje te" loše "sekrete čekaju da ga stisnu i stvore amiloid-beta."
Nalazi sugeriraju novu strategiju za smanjenje proizvodnje amiloid-beta, rekao je.
"Ako biste mogli razviti lijek koji sprečava vezivanje kolesterola za APP, onda biste spriječili da protein odlazi na splav s lipidima", rekao je. "Umjesto toga, cijepila bi ga alfa-sekretaza - 'dobra' sekretaza koja nije na splavovima i koja ne stvara amiloid-beta."
Razvijeni su i testirani lijekovi koji inhibiraju beta- ili gama-sekretazu kako bi ograničili proizvodnju amiloid-beta, ali imaju toksične nuspojave, napominju istraživači.
Lijek koji blokira vezivanje kolesterola na APP može biti učinkovitiji u smanjenju razine amiloid-beta i u prevenciji ili liječenju Alzheimerove bolesti, zaključuju istraživači.
Izvor: Sveučilišni medicinski centar Vanderbilt
