Studija miša otkriva genetske tragove anksioznosti

Istraživači sa Sveučilišta u Chicagu otkrili su vezu između nusprodukta metabolizma i moždane aktivnosti koji bi mogao rezultirati novim tretmanima za anksioznost i druge psihijatrijske poremećaje.

Tijekom ispitivanja uloge gena nazvanog Glo1 u anksioznosti, znanstvenici su otkrili novi inhibitorni faktor u mozgu: metabolički nusprodukt metilglioksal (MG). Studija objavljena u Časopis za klinička ispitivanja, otkrio je da su životinje s više kopija gena Glo1 vjerojatnije pokazale anksiozno ponašanje u laboratorijskim testovima, rekao je dr. Abraham Palmer, docent za humanu genetiku na Sveučilištu u Chicagu i viši autor studije ,

"Pokazali smo da je Glo1 uzročno povezan s ponašanjem nalik anksioznosti, a ne samo u korelaciji", rekao je.

Daljnji eksperimenti pokazali su da je Glo1 povećao ponašanje nalik anksioznosti snižavanjem razine MG. Kad su istraživači inhibirali Glo1 ili povisili razinu MG, to je smanjilo anksiozno ponašanje.

2005. usporedbom različitih sojeva mišića pronađena je veza između ponašanja sličnih anksioznosti i Glo1, gena koji kodira metabolički enzim glioksilazu 1. Međutim, kasnija ispitivanja dovela su u pitanje vezu i nedostatak očite veze između glioksilaze 1 i funkcije mozga ili je ponašanje neke znanstvenike učinilo sumnjičavima, smatra istraživač.

"Kad ljudi otkriju gen, uvijek im je najugodnije kad otkriju nešto što su već znali", rekao je Palmer. "Alarmantno je ovdje što je došlo do otkrića nečega što nitko nije znao, pa se stoga činilo da je manje vjerojatno da će zapravo biti točno."

Studija iz 2009. godine iz Palmerovog laboratorija sugerirala je da su razlike u ekspresiji Glo1 između sojeva mišića posljedica varijanti broja kopija, gdje se segment genoma koji sadrži gen ponavlja više puta. Da bi testirala ovu hipotezu, vodeća autorica Margaret Distler umetnula je dvije, osam ili 10 kopija gena Glo1 u mišje linije. Zatim je izvodila eksperimente, poput testa na otvorenom polju, u kojem istraživači mjere koliko vremena miš provodi u središtu arene nasuprot zidova, kako bi otkrio promjene u tjeskobi.

Rezultati su potvrdili da su miševi s više kopija gena Glo1 pokazivali veće ponašanje nalik anksioznosti, rekli su istraživači.

"To je prva studija koja je pokazala da je varijanta broja kopija koja može promijeniti izraz i ponašanje Glo1", rekao je Distler, doktor medicine / Ph.D. student na programu za medicinske znanstvenike Medicinskog fakulteta u Pritzkeru.

Zatim su istraživači započeli s rješavanjem misterije kako Glo1 utječe na ponašanja slična tjeskobi. Primarna funkcija Glo1 je metabolizirati i smanjiti staničnu razinu MG, otpadnog proizvoda glikolize. Distler je proizveo suprotan učinak ubrizgavanjem MG radi umjetnog povećanja njegove razine u mozgu, otkrivši da je povišenje razine MG brzo smanjilo simptome anksioznosti kod miševa.

“Metilglioksal je promijenio ponašanje u roku od 10 minuta od primjene, što znači da se brzo počeo. To ne mijenja ekspresiju gena i nema dugoročne nizvodne učinke ”, rekao je Distler. "To je bio naš prvi proboj."

Kratko vrijeme sugerira da bi MG mogao izravno utjecati na neuronsku aktivnost, rekla je. MG je također pokazao sedativne učinke u visokim dozama, obilježje lijekova koji aktiviraju inhibitorne GABA receptore na neuronima, dodaju istraživači. U suradnji s dr. Leigh Plant, sada na Sveučilištu Brandeis, istraživači su pokazali da je MG aktivirao GABA-A receptore na neuronima, ranije nepoznati mehanizam inhibicije.

"To je potpuno drugačiji sustav koji veže neuronski inhibitorni ton u metaboličku aktivnost", rekao je Palmer. "Ispostavilo se da je metilglioksal, koji postoji otkako se razvila glikoliza, također djelovao na ove receptore, a to nitko nije znao."

Anksioznost se obično liječi lijekovima koji aktiviraju GABA-A receptor, poput benzodiazepina i barbiturata, koji su skloni zlostavljanju i opasnim nuspojavama. Istraživači su teoretizirali da ciljanje interakcije Glo1 / MG može pružiti selektivniju strategiju za smanjenje anksioznosti suptilnim utjecajem na inhibitorni tonus.

"Sredstva za GABA-A receptor koja već postoje imaju puno nuspojava, poput sedacije i hipotermije, kao i veliku odgovornost za zlostavljanje", rekao je Distler. “Moguće je da će uzimanje inhibitora Glo1 povećati samo razinu MG do određenog maksimuma. Mogli biste imati više specifičnosti, s obzirom na to da aktivirate sustav koji je već na snazi, a ne samo da bacate metilglioksal ili neko drugo sredstvo za receptor GABA-A kroz mozak. "

Preliminarni eksperimenti s inhibitorom male molekule Glo1 podržali su teoriju. Injekcije inhibitora, koje je razvio John Termini iz Beckman istraživačkog instituta grada nade, smanjile su simptome nalik anksioznosti kod miševa.

"To je drugačiji način pogađanja ovih GABA-A receptora", rekao je Palmer. "Tek trebamo utvrditi je li to bolji način za to, ali to je sigurno drugačije i daje nam jedinstveni kut napada na ovaj sustav i potencijalne prednosti koje tek trebamo procijeniti."

Takav lijek također može biti koristan u liječenju epilepsije i poremećaja spavanja, gdje su lijekovi GABA-A pokazali uspjeh, dodao je.

Iako terapijski potencijal tek treba utvrditi, istraživanje uklanja maglu oko uloge Glo1 u anksioznosti dodavanjem bihevioralnih i staničnih dokaza, napominju istraživači.

"Ono što je lijepo je da smo započeli s istraživačkim, otvorenim genetskim studijama na miševima, a sada smo ušli u neku novu temeljnu fiziologiju koju nitko prije nije cijenio ili sastavljao", rekao je Palmer. "Sad počinjemo ubirati neke plodove tih vrsta genetskih studija kako bismo obogatili naše razumijevanje klasičnijih aspekata biologije."

Izvor: Medicinski centar Sveučilišta u Chicagu