U istraživanju miša, plakovi povezani s Alzheimerovom bolesti gotovo su izbrisani

Istraživači sa državnog sveučilišta Ohio otkrili su da uklanjanje enzima s miševa sa simptomima Alzheimerove bolesti dovodi do smanjenja spojeva odgovornih za stvaranje plakova povezanih s bolešću za 90 posto.

Spojevi su amiloidni beta ili A-beta peptidi, prema istraživačima; peptidi su proteini, ali kraće duljine.

Kada se A-beta peptidi akumuliraju u prekomjernim količinama u mozgu, mogu stvarati plakove, koji su obilježje Alzheimerove bolesti.

„Ti su miševi modeli za najagresivniji oblik Alzheimerove bolesti i proizvode najveću količinu A-beta peptida. Ovo smanjenje od 90 posto najveći je pad razine A-beta koji je do sada zabilježen tretiranjem životinjskih modela lijekovima ili genetskim manipulacijama “, rekao je dr. Sung Ok Yoon, izvanredni profesor molekularne i stanične biokemije u državi Ohio Sveučilište i vodeći autor studije.

Ključ za smanjenje A-beta peptida bila je eliminacija enzima zvanog jnk3, prema studiji.

Ovaj enzim stimulira protein koji proizvodi A-beta peptide, što sugerira da kada su aktivnosti jnk3 visoke, proizvodnja A-beta peptida se povećava, što povećava šanse za njihovo nakupljanje i stvaranje u plakovima.

Jnk3 je enzim koji modificira svoje ciljne proteine, mijenjajući svojstva proteina. Za amiloidni prekursorski protein (APP), koji proizvodi A-beta peptide, već je bilo poznato da je modificiran u mozgu Alzheimerove bolesti. Yoon i njezini kolege također su otkrili da jnk3 modificira APP, što dovodi do stimulacije proizvodnje A-beta peptida.

Iako Alzheimer zahvaća više od 5 milijuna Amerikanaca, njegov uzrok ostaje nepoznat. Iako znanstvenici još nisu utvrdili uzrokuju li A-beta peptidi prisutni u plakovima Alzheimerovu bolest ili nastaju kao posljedica bolesti, plakovi su povezani s progresivnim kognitivnim padom.

U ovoj su studiji Yoon i njezini kolege genetski izbrisali jnk3 s miševa koji su nosili mutacije pronađene u ranih bolesnika s Alzheimerovom bolešću.

U šest mjeseci proizvodnja A-beta peptida smanjena je za 90 posto, sa smanjenjem od 70 posto zabilježenim u ovih miševa nakon 12 mjeseci.

Kada su istraživači vidjeli da uklanjanjem jnk3 dramatično sniženih A-beta peptida, također su tražili učinke na kognitivne funkcije nakon 12 mjeseci kod miševa.

Otkrili su da se kognitivna funkcija značajno poboljšala, dosegnuvši 80 posto normale, dok je kognitivna funkcija u miševa modela bolesti bila 40 posto normalne.

Broj moždanih stanica ili neurona u miševa Alzheimerove bolesti također je povećan brisanjem jnk3, dosežući 86 posto vrijednosti kod normalnih miševa, dok su brojevi neurona bili samo 74 posto kod miševa Alzheimerovog modela.

Znanstvenici su također ispitali jesu li se obrasci ekspresije RNA u mozgu miša promijenili kada je jnk3 izbrisan. Ovaj obrazac govori znanstvenicima ponašaju li se stanice prema očekivanjima, objasnili su istraživači, koji su rekli da su rezultati veliko iznenađenje. Ekspresija gena neophodnih za proizvodnju novih proteina ili sintezu, značajno je smanjena u mozgu Alzheimerovog modela u usporedbi s normalnim mišjim mozgom.

“Mnogi su neuroni isključili proizvodnju proteina. A kad smo izbrisali jnk3, ukupna proizvodnja proteina u neuronima približila se normalnoj razini ”, rekao je Yoon.

Prema istraživačkom timu, eksperimenti u kulturama neurona također su pokazali da A-beta peptidi isključuju stvaranje novih proteina aktiviranjem drugog enzima nazvanog AMP kinaza (AMPK). AMPK se normalno aktivira kada stanice izgladne hranjivim sastojcima, poput neposredno prije obroka. Iz tog razloga, AMPK je popularna meta u bolestima povezanim s tjelesnom uporabom glukoze i masti za metabolizam, poput dijabetesa tipa 2, objasnili su istraživači.

Istraživači su primijetili da, nakon što se AMPK aktivira, na kraju je utišao niz kemijskih reakcija nazvanih mTOR put, koji kontrolira novu sintezu proteina u različitim staničnim vrstama. Ova pojava pokreće reakciju na stres u endoplazmatskom retikulumu (ER), koji je stroj za sintezu proteina prisutan u svakoj pojedinoj stanici.

"Zanimljiva stvar je da je već objavljeno da bi, kad se stvori stres ER, to moglo aktivirati jnk3", rekao je Yoon.

To je navelo istraživačicu i njezine kolege da predlože model za opisivanje svoje hipoteze. Kontinuirana aktivacija jnk3 stresom ER-a omogućuje započinjanje štetnog ciklusa, a taj ciklus s vremenom postaje sve jači, rekla je, objašnjavajući da još uvijek neidentificirani fiziološki problem povećava aktivnost jnk3, što dovodi do početne proizvodnje A-beta peptida iz APP-a.

Ti peptidi stimuliraju enzim AMPK, koji blokira proizvodnju novih bjelančevina putem mTOR. Smanjena proizvodnja proteina dovodi do ER stresa, a to povećava jnk3 aktivnosti. Kao na početku, povećane jnk3 aktivnosti dovode do proizvodnje više A-beta, dodajući "veći potisak" u ciklus, objasnio je Yoon.

“Dakle, okolo i okolo i okolo to ide, sve snažnije. Ti rezultati sugeriraju da je jnk3 ključ koji nastavlja ciklus ”, rekla je.

Da bi testirali hipotezu, istraživači su liječili živa moždana tkiva mozga jednim lijekom koji blokira mTOR put ili drugim lijekom koji izaziva ER stres. Oba tretmana dramatično su povećala proizvodnju A-beta peptida u roku od devet sati, ali samo kada je bio prisutan jnk3, rekla je. Prilikom ispitivanja podataka o ljudima, istraživači su primijetili da moždano tkivo Alzheimerove bolesti pokazuje istaknuto povišenje ER stresa.

Iako karika koja nedostaje ostaje - prije svega patološko stanje koje stvara stres - Yoon je rekao kako demonstracija da A-beta peptidi blokiraju novu proizvodnju proteina otkriva nove načine razmišljanja o liječenju Alzheimerove bolesti.

"Činjenica da smo otkrili da Alzheimerova bolest uvelike utječe na sintezu proteina otvara nam vrata da isprobamo razne lijekove koji su već razvijeni za druge kronične progresivne bolesti koji dijele ovu zajedničku pogođenu proizvodnju proteina", rekao je Yoon.

Yoon se također nada da će testirati mogu li inhibitori jnk3 male molekule potencijalno poboljšati kognitivnu funkciju kod miševa s Alzheimerovom bolešću.

Istraživanje je objavljeno u časopisu Neuron.

Izvor: Državno sveučilište Ohio