Bolji antipsihotični lijekovi mogu biti na vidiku
Iako su antipsihotični lijekovi pomogli mnogim ljudima sa shizofrenijom, bipolarnim poremećajem i poremećajima iz autističnog spektra, lijekovi često dolaze s ozbiljnim nuspojavama zbog njihove interakcije s desecima drugih moždanih receptora.
U novom istraživanju istraživači Medicinskog fakulteta Sveučilišta Sjeverne Karoline (UNC) i Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu (UCSF) riješili su prvu kristalnu strukturu receptora za dopamin 2 (DRD2) visoke rezolucije vezane za antipsihotik. lijek risperidon, što je rezultiralo dugo očekivanim alatom za programere lijekova, psihijatre i neuroznanstvenike.
Otkriće će omogućiti znanstvenicima da selektivno aktiviraju DRD2, čime potencijalno smanjuju velik broj ozbiljnih nuspojava antipsihotičnih lijekova kao što su debljanje, tjeskoba, vrtoglavica, ozbiljni probavni problemi, uznemirenost, nehotično kretanje mišića i mnogi drugi.
"Ako želimo stvoriti bolje lijekove, prvi korak je vidjeti kako D2 receptor izgleda u detaljima visoke rezolucije kad je čvrsto povezan s lijekom", rekao je viši autor Bryan L. Roth, dr. Med., Dr. Sc. Michael Hooker, ugledni profesor proteinske terapije i translacijske proteomike na Medicinskom fakultetu UNC. "Sada imamo strukturu i istražujemo je kako bismo pronašli nove spojeve za koje se nadamo da mogu pomoći milijunima ljudi kojima su potrebni bolji tretmani."
Otprilike 30 posto lijekova na tržištu aktivira receptore povezane s G-proteinima na površini stanica i pokreće kemijske signale unutar stanica kako bi proizveli svoje terapeutske učinke.
Za antipsihotične lijekove jedan je učinak ublažavanje psihotičnih simptoma povezanih sa shizofrenijom, bipolarnim poremećajem i mnogim drugim psihijatrijskim bolestima.
Nažalost, budući da znanstvenici nisu razumjeli strukturne razlike između mnogih različitih vrsta receptora u mozgu, većina lijekova ne može se razviti tako da cilja samo jednu vrstu receptora. Umjesto toga, oni komuniciraju ne samo s DRD2, već s bezbroj drugih dopamina, serotonina, histamina i alfa adrenergičkih receptora, što dovodi do ozbiljnih nuspojava.
Tijekom 30 godina DRD2 je prošao opsežno istraživanje, ali do sada istraživačima nije nedostajala struktura DRD2 visoke rezolucije vezana uz spoj. Risperidon je često propisani antipsihotični lijek odobren za upotrebu kod shizofrenije, bipolarnog poremećaja i poremećaja iz autističnog spektra. Risperidon je također jedan od rijetkih ‘atipičnih’ antipsihotičnih lijekova odobrenih za uporabu u djece.
"S ovom strukturom visoke rezolucije u ruci, predviđamo otkriće spojeva koji djeluju s DRD2 na specifične načine važne za veće terapijsko djelovanje i manje nuspojava", rekao je Roth.
Istraživači su tradicionalno proučavali kemijsku strukturu proteina pomoću tehnike koja se naziva X-Ray kristalografija. Koriste razne metode za poticanje proteina da se kondenzira u čvrsto zbijenu kristalnu rešetku, zatim pucaju x-zrake na kristal i na kraju izračunavaju strukturu proteina iz rezultirajućih difrakcijskih uzoraka.
Međutim, prisiliti se da protein DRD2 kristalizira, a istovremeno je vezan i za lijek, desetljećima je nemoguće jer su receptori notorno nepostojani proteini - mali, krhki i tipično u pokretu dok se vežu za spojeve.
Kako bi prevladao tehničke izazove, istraživački tim proveo je niz mukotrpnih studija tijekom nekoliko godina kako bi nagovorio DRD2 da kristalizira dok je čvrsto povezan s risperidonom.
Jednom kad su dobili sliku visoke rezolucije, mogli su vidjeti kako se risperidon veže na DRD2 na posve neočekivan način. Daljnje računalno modeliranje koje su provodili istraživači UCSF-a pokazalo je da je način vezanja risperidona nepredvidljiv. Otkrili su ranije neviđeni džep na receptoru koji bi mogao biti usmjeren na stvaranje selektivnijih lijekova.
"Sad kad možemo vidjeti strukturne razlike između sličnih receptora, poput receptora za dopamin D4 i DRD2, možemo zamisliti nove metode za stvaranje spojeva koji se samo vezuju za DRD2 bez interakcije s desecima drugih moždanih receptora." rekao je dr. Daniel Wacker, suodpisnik studije. "Upravo su takve informacije potrebne za stvaranje sigurnije i učinkovitije terapije."
Nova otkrića objavljena su u časopisu Priroda.
Izvor: Zdravstvo Sveučilišta Sjeverne Karoline
