Zamka proteina Tau mogu predvidjeti mjesta degeneracije mozga u Alzheimerovoj bolesti

Snimanje mozga "zapetljajima" tau-proteina predviđa mjesto buduće atrofije mozga kod pacijenata s Alzheimerovom bolesti godinu dana ili više unaprijed, prema novoj studiji.

Suprotno tome, utvrđeno je da mjesto amiloidnih "plakova", koji su desetljećima bili u fokusu Alzheimerovog istraživanja i razvoja lijekova, nije bilo od koristi u predviđanju kako će se šteta razvijati kako bolest napreduje, prema znanstvenicima sa Sveučilišta u Kalifornijski centar za pamćenje i starenje u San Franciscu.

Rezultati podupiru sve veće priznanje da tau izravno vodi degeneraciju mozga u Alzheimerovoj bolesti nego amiloidni protein, prema istraživačima.

Također pokazuje potencijal nedavno razvijene tehnologije snimanja mozga na osnovi tau-a na osnovi pozitronske emisijske tomografije (PET) kako bi se ubrzala klinička ispitivanja Alzheimera i poboljšala individualizirana skrb za pacijente, kažu oni.

"Utakmica između širenja tau-a i onoga što se dogodilo s mozgom sljedeće godine bila je zaista zapanjujuća", rekao je neurolog Gil Rabinovici, dr. Med., Edward Fein i ugledni profesor Pearl Landrith u pamćenju i starenju, voditelj PET programa za snimanje u UCSF-ov centar za pamćenje i starenje te viši autor rada.

“Tau PET snimanje predvidjelo je ne samo koliko ćemo atrofije vidjeti, već i gdje će se to dogoditi. Ta su predviđanja bila mnogo snažnija od svega što smo mogli učiniti s drugim alatima za snimanje i dodali su dokaze da je tau glavni pokretač bolesti. "

Alzheimerovi istraživači dugo su raspravljali o relativnoj važnosti amiloidnih plakova i tau klupka - dvije vrste pogrešno sklopljenih nakupina proteina viđenih u postmortem istraživanjima mozga pacijenata, koje je prvi utvrdio njemački istraživač dr. Alois Alzheimer početkom 20. stoljeća. Desetljećima je dominirao "amiloidni kamp", što je dovelo do višestrukih značajnih napora da se Alzheimerova bolest uspori lijekovima koji ciljaju amiloid, a sve s razočaravajućim ili mješovitim rezultatima.

Mnogi istraživači sada ponovno razmatraju protein tau, koji je nekoć bio odbačen kao "nadgrobni spomenik" koji označava umiruće stanice, i istražuju je li tau zapravo važan biološki pokretač bolesti.

Za razliku od amiloida koji se nakuplja široko u mozgu, ponekad čak i kod ljudi bez simptoma, obdukcije bolesnika s Alzheimerovom bolešću otkrile su da je tau koncentriran upravo tamo gdje je atrofija mozga najteža i na mjestima koja pomažu objasniti razlike u simptomima pacijenata, kao na primjer u područjima povezanim s jezikom u odnosu na područja koja se odnose na memoriju.

"Nitko ne sumnja da amiloid igra ulogu u Alzheimerovoj bolesti, ali sve više i više otkrića počinje mijenjati način na koji ljudi razmišljaju o tome što je zapravo pokretač bolesti", objasnio je dr. Renaud La Joie, postdoktorski istraživač u Rabinovici's In Vivo Molecular Neuroimaging Lab i vodeći autor nove studije. “Ipak, samo gledajući postmortalno moždano tkivo, bilo je teško dokazati da tau zaplete uzrokuju degeneraciju mozga, a ne obrnuto.

"Jedan od ključnih ciljeva naše skupine bio je razviti neinvazivne alate za snimanje mozga koji bi nam omogućili da vidimo predviđa li mjesto nakupljanja tau u ranoj fazi bolesti kasniju degeneraciju mozga."

Unatoč ranim sumnjama da bi tau moglo biti nemoguće izmjeriti u živom mozgu, znanstvenici su nedavno razvili molekulu za injekcije nazvanu flortaucipir - koja je trenutno na pregledu od strane FDA - koja se veže za pogrešno sklopljeni tau u mozgu i emitira blagi radioaktivni signal koji se može pokupiti PET skeniranjem.

Za istraživanje, La Joie regrutirao je 32 sudionika s ranom kliničkom fazom Alzheimerove bolesti putem UCSF Centra za pamćenje i starenje, a svi su dobili PET skeniranje pomoću dva različita tragača za mjerenje razine amiloidnog proteina i tau proteina u mozgu. Sudionici su također dobili MRI snimke za mjerenje strukturnog integriteta njihova mozga, kako na početku studije, tako i ponovno u naknadnim posjetima godinu do dvije godine kasnije.

Istraživači su otkrili da su ukupne razine tau u mozgu sudionika na početku studije predviđale kolika će se degeneracija dogoditi do trenutka njihovog daljnjeg posjeta, u prosjeku 15 mjeseci kasnije. Uzorci nakupljanja tau predviđali su naknadnu atrofiju na istim mjestima s više od 40 posto točnosti, prema nalazima studije. Suprotno tome, osnovni amiloid-PET snimci točno su predviđali samo 3 posto buduće degeneracije mozga, otkrili su istraživači.

"Vidjeti da tau nakupljanje predviđa gdje će se degeneracija dogoditi podupire našu hipotezu da je tau ključni pokretač neurodegeneracije u Alzheimerovoj bolesti", rekao je La Joie.

PET snimke otkrile su da su mlađi sudionici studije imali višu ukupnu razinu tau u mozgu, kao i jaču vezu između početne tau i naknadne atrofije mozga, u usporedbi sa starijim sudionicima. To sugerira da drugi čimbenici - vjerojatno drugi abnormalni proteini ili vaskularne ozljede - mogu igrati veću ulogu u kasnom nastanku Alzheimerove bolesti, kažu istraživači.

Rezultati dodaju nadu da bi lijekovi usmjereni na tau koji se trenutno proučavaju mogli pružiti kliničke koristi pacijentima blokirajući ovaj ključni pokretač neurodegeneracije u bolesti. Istodobno, sposobnost korištenja tau PET-a za predviđanje kasnije degeneracije mozga mogla bi omogućiti personaliziraniju njegu demencije i ubrzati tekuća klinička ispitivanja, prema istraživačima.

„Jedna od prvih stvari koje ljudi žele znati kad čuju dijagnozu Alzheimerove bolesti jednostavno je ono što budućnost nosi za sebe ili svoje najmilije. Hoće li to biti dugo nestajanje pamćenja ili brzo propadanje u demenciju? Koliko dugo će pacijent moći samostalno živjeti? Hoće li izgubiti sposobnost govora ili samostalno zaobilaziti? To su pitanja na koja trenutno ne možemo odgovoriti, osim najopćenitije, "rekao je Rabinovici. "Sad bi nam ovaj alat po prvi puta mogao pružiti pacijentima osjećaj što mogu očekivati ​​otkrivanjem biološkog procesa u osnovi njihove bolesti."

Istraživači su rekli da također predviđaju da će sposobnost predviđanja buduće atrofije mozga na temelju tau PET snimanja omogućiti Alzheimerovim kliničkim ispitivanjima da brzo procijene može li eksperimentalni tretman izmijeniti specifičnu putanju predviđenu za pojedinog pacijenta, što je trenutno nemoguće zbog velike varijabilnost u načinu napredovanja bolesti od pojedinca do pojedinca.Takvi bi uvidi mogli omogućiti prilagodbu doziranja ili prelazak na drugi eksperimentalni spoj ako prvi tretman ne utječe na razinu tau ili mijenja pacijentovu predviđenu putanju atrofije mozga, objašnjavaju.

"Tau PET mogao bi biti izuzetno vrijedan alat precizne medicine za buduća klinička ispitivanja," rekao je Rabinovici. "Sposobnost osjetljivog praćenja nakupljanja tau u živih pacijenata po prvi put bi kliničkim istraživačima omogućila da traže tretmane koji mogu usporiti ili čak spriječiti specifični obrazac atrofije mozga predviđen za svakog pacijenta."

Studija je objavljena u Znanost Translacijska medicina.

Izvor: Sveučilište Kalifornija, San Francisco (UCSF)

foto: