Nova klinička ispitivanja isprobavaju neobične načine za ciljanje Alzheimerove bolesti

Alzheimerova bolest pogađa oko 5 milijuna pojedinaca u SAD-u i uzrokuje razarajući gubitak kognitivne funkcije zbog nakupljanja beta-amiloidnih i tau proteina u mozgu. Prethodni napori u borbi protiv ove bolesti bili su usmjereni na razvoj lijekova koji ciljaju beta-amiloid, ali takvi tretmani do sada nisu bili uspješni u bolesnika. Nekoliko uzbudljivih novih pristupa liječenju Alzheimerove bolesti trenutno se ispituje u kliničkim ispitivanjima u SAD-u i Europi. Ova pokusa procijenit će učinkovitost antivirusnog lijeka koji se obično koristi za liječenje herpesa i novog cjepiva koje stvara antitijela protiv tau proteina.

Alzheimerova bolest prvi je put identificirana 1906. godine i najčešći je uzrok demencije, odgovorna za procijenjenih 60–70 posto slučajeva demencije. Alzheimerova bolest uglavnom pogađa starije osobe, ali otprilike 5 posto slučajeva uključuje ranu bolest (prije 65. godine). Prevladavajući simptomi Alzheimerove bolesti su gubitak pamćenja i drugih intelektualnih kapaciteta, koji moraju biti dovoljno ozbiljni da ometaju svakodnevno funkcioniranje. Promjene raspoloženja i poteškoće u ponašanju također su dominantni simptomi. Kako bolest napreduje, također se mogu utjecati na motoričke funkcije, što inhibira sposobnost pacijenta da govori, guta, pa čak i hoda. Pogođene osobe obično prežive između 4–20 godina nakon vremena kada njihovi simptomi postanu uočljivi drugima, s prosječnim vremenom preživljavanja od 8 godina.

Istraživanje uzroka Alzheimerove bolesti otkrilo je da dva proteina, beta-amiloid i tau, igraju ključnu ulogu u ometanju neuronskih procesa koji su u osnovi pamćenja i drugih kognitivnih sposobnosti. Beta-amiloid obično djeluje u borbi protiv oksidativnog stresa, regulira transport kolesterola i bori se protiv bakterija u mozgu. Međutim, kod Alzheimerove bolesti beta-amiloid je prekomjerno proizveden. Višak proteina stvara nakupine ili plakove oko neurona koji mogu ometati prijenos živčanih impulsa. Tau ima u obilju u neuronima i normalno djeluje na stabilizaciju staničnih proteina koji se nazivaju mikrotubuli u neuronskim aksonima. U Alzheimerovoj bolesti nastaju neispravni oblici tau, koji često sadrže velik broj vezanih fosfatnih skupina, nazvanih hiperfosforilirani tau. Neispravni tau ne uspijeva stabilizirati mikrotubule, već se umjesto toga veže zajedno u netopive agregate ili "klupke" proteina. Nakupljanje ovih neurofibrilarnih klupka unutar neurona, u kombinaciji s amiloidnim pločicama koje okružuju neurone, remeti komunikaciju stanica-stanica u mozgu.

Trenutne terapije za Alzheimerovu bolest uključuju lijekove koji liječe simptome demencije regulacijom razine neurotransmitera; međutim, niti jedan od ovih načina liječenja izravno se ne bavi uzrokom bolesti. Napori istraživanja usmjereni su na pronalaženje lijeka koji može spriječiti nakupljanje plakova ometajući sintezu i agregaciju beta amiloida. Nažalost, unatoč obećavajućim predkliničkim podacima iz studija na životinjama, ti lijekovi nisu uspjeli donijeti rezultate na ljudima ili su imali razorne nuspojave. Na primjer, jedno anti-beta-amiloidno cjepivo uzrokovalo je meningoencefalitis ili upalu mozga i okolnih membrana. Ova nuspojava mogla je nastati reakcijom cjepiva na beta-amiloid koji je normalno prisutan u zidovima krvnih žila. Takve ozbiljne nuspojave bile su uzrok prestanka ispitivanja, a istraživači su nakon toga usmjerili pozornost na druge moguće tretmane.

Istraživački tim koji je vodio Hugo Lövheim s Odjela za medicinu i rehabilitaciju u zajednici i Jedinice za gerijatrijsku medicinu Sveučilišta Umeå u Švedskoj pilotira prvu kliničku studiju koja se bavila učinkom lijeka herpes virusa na Alzheimerovu bolest. Lövheimova skupina prethodno je pokazala da je infekcija virusom herpesa u korelaciji s povećanim rizikom od Alzheimerove bolesti. Ljudi koji su pozitivno testirali na antitijela povezana s reaktiviranim oblikom herpes simplex virusa tipa 1 (HSV-1 anti-IgM) imali su dvostruki rizik od razvoja Alzheimerove bolesti. Dakle, istraživači su pretpostavili da moždani signalni putevi koje aktivira virus mogu pokrenuti bolest, i obrnuto, da antivirusni lijekovi mogu preokrenuti simptome bolesti.

Studija VALZ-Pilot trenutno zapošljava sudionike s Alzheimerovom bolešću kako bi istražili učinke valaciklovira, koji se prodaje pod robnom markom Valtrex, lijeka koji se obično propisuje za liječenje genitalnog herpesa, herpesa i herpes zoster. Trideset i šest sudionika dobit će četiri tjedna liječenja od droga. Ispitat će se biljezi u kralježničnoj tekućini kako bi se procijenio učinak lijeka na nekoliko parametara Alzheimerove bolesti, uključujući razinu tau proteina. Podskupina ispitanika također će proći analizu slike pozitivnom emisijskom tomografijom (PET) mozga. Korištenjem tragača koji se nakuplja u stanicama s aktivnom herpeskom infekcijom, ova metodologija potencijalno može otkriti ovu infekciju u mozgu bolesnika s Alzheimerovom bolesti.

Drugi novi pristup liječenju Alzheimerove bolesti, na čijem su čelu Petr Novak i kolege sa Karolinske Institutet u Švedskoj, je stvaranje cjepiva usmjerenog na protein tau. Prethodna liječenja cjepivom protiv Alzheimerove bolesti, koja su se do sada pokazala neuspješnima, bila su usmjerena samo na beta-amiloid. Novo cjepivo, AADvac1, potaknut će tijelo da stvori antitijela protiv tau. Nadam se da će proizvodnja antitijela protiv taua usmjeriti imunološki sustav na uklanjanje tau proteina iz moždanih stanica, slično načinu na koji se bori protiv virusa i bakterija.

Razvoj cjepiva tau nije bilo lako; tau je protein koji se također nalazi u zdravom mozgu, pa bi uklanjanje "zdravog taua" cjepivom moglo imati negativne nuspojave. Istraživači su usporedili razlike u strukturi zdravih i patoloških tau proteina i utvrdili ono što oni nazivaju "Ahilova peta" abnormalnog proteina. Tada su uspjeli stvoriti cjepivo koje prepoznaje ovu značajku abnormalnog proteina, dajući specifičnost liječenja za tau koji uzrokuje bolest.

Do sada je cjepivo AADvac1 u fazi 1 kliničkih ispitivanja, što uključuje primjenu lijeka zdravim dobrovoljcima radi procjene nuspojava, ali ne rješava učinkovitost. Do sada nisu uočene ozbiljne nuspojave, a dobrovoljci su doživjeli samo manje reakcije na mjestu ubrizgavanja, slične ostalim vrstama cjepiva. Nedostatak nuspojava obećavajući je prvi korak. Štoviše, ispitivanje je također pokazalo učinkovitost lijeka da izazove imunološki odgovor, što je presudan čimbenik za njegov uspjeh. Ovi obećavajući preliminarni podaci pružaju prijeko potrebnu nadu pacijentima s Alzheimerovom bolešću i njihovim obiteljima.

REFERENCE

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Otkriće Alzheimerove bolesti. Dijalozi Clin Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) Retrospektivna analiza napretka cjepiva protiv Alzheimerove bolesti - Kritična potreba za novim razvojnim strategijama. J Neurochem. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) Sigurnost i imunogenost cjepiva tau AADvac1 u bolesnika s Alzheimerovom bolešću: randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje faze 1. Lancetova neurologija. S1474-4422 (16) 30.331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Reaktivacija herpes simplex infekcije povećava rizik od Alzheimerove bolesti. Alzheimers Dement. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Ovaj se gostujući članak izvorno pojavio na nagrađivanom blogu o zdravstvu i znanosti i zajednici tematiziranoj mozgovima, BrainBlogger: Targeting Alzheimer's: New Unorthodox Approaches.