Model miša objašnjava nuspojave lijekova koji se koriste za Parkinsonovu bolest
Najučinkovitiji tretman Parkinsonove bolesti je dugotrajna primjena lijeka koji se naziva L-DOPA ili levodopa. Nažalost, česta nuspojava lijeka je problem kretanja koji se naziva diskinezija. Ta je nuspojava često oslabljujuća kao i sama Parkinsonova bolest.
U novoj studiji istraživači su sada otkrili zašto dugotrajna upotreba L-DOPA (levodope) dovodi do diskinezije.
Koristeći novu metodu za manipulaciju neuronima u mišjem modelu Parkinsonove bolesti, istraživački tim Sveučilišnog medicinskog centra Columbia (CUMC) otkrio je da diskinezija nastaje kad pojedine živčane stanice (striatonigral) postanu manje odgovorne na GABA, inhibitorni neurotransmiter.
Stručnjaci vjeruju da ovo otkriće sugerira da bi moglo biti moguće modulirati aktivnost tih neurona kako bi se spriječila ili odgodila ova onesposobljavajuća nuspojava.
Rad s objašnjenjem nalaza objavljen je nedavno u internetskom izdanju časopisa Neuron.
Parkinsonova bolest je progresivni neurodegenerativni poremećaj. Stanice mozga umiru u raznim dijelovima mozga, posebno u regiji koja se naziva substantia nigra.
Upravo u substantia nigra nastaje neurotransmiter nazvan dopamin - tvar koja pomaže živčanim stanicama da rade normalno. Kad je dopamina nedovoljno ili ga nedostaje, neuroni pucaju nenormalno, narušavajući nečiju sposobnost upravljanja kretanjem.
"Iako Parkinsonova bolest nije izlječiva, izlječiva je s L-DOPA, koji se u mozgu pretvara u dopamin", rekao je voditelj studije David L. Sulzer, dr. Sc.
"Međutim, dok uzimanje L-DOPA pomaže pacijentima da se normalno kreću, kod mnogih osoba na kraju pokreće nekontrolirane pretjerane pokrete." Procjenjuje se da Parkinsonova bolest pogađa oko milijun ljudi u SAD-u i do 10 milijuna širom svijeta.
Većina studija o uzroku diskinezije u Parkinsonovoj bolesti usredotočila se na dopaminske receptore koji ostaju u mozgu, a koji s vremenom postaju previše reaktivni na terapiju L-DOPA. Međutim, tim CUMC-a odlučio je pogledati kako neuroni bazalnih ganglija reguliraju kretanje u nedostatku dopamina.
"Dopaminski neuroni moduliraju bazalne ganglije", objasnio je vodeći autor Anders Borgkvist, doktorat, postdoktorand u laboratoriju dr. Sulzera. "A budući da taj krug još uvijek traje kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću, dugo se sumnjalo da se drugi dijelovi sklopa ponašaju nenormalno u ovoj bolesti."
Međutim, znanstvenicima je nedostajao način da stimuliraju selektivne dijelove bazalnih ganglija kako bi procijenili što se događalo kad dopamin više nije dostupan. Tim CUMC-a upotrijebio je novi oblik optogenetike, tehniku koja koristi svjetlost za kontrolu neurona koji su genetski osjetljivi na svjetlost, i otkrio je da nakon dugotrajnog gubitka dopamina striatonigralni neuroni gube sposobnost reagiranja na neurotransmiter GABA (gama- aminomaslačna kiselina). Ovaj učinak nije pronađen kod kratkotrajnog gubitka dopamina.
"Kad striatonigral neuroni rade normalno, oni djeluju kao kočnica bazalnih ganglija, zapravo zaustavljajući neželjena kretanja", rekao je dr. Sulzer.
„Ali kad dođe do gubitka dopamina, kao kod Parkinsonove bolesti, striatonigralni neuroni pokušavaju to nadoknaditi i na kraju gube svoj odgovor na GABA. Naša je hipoteza da kada se L-DOPA doda u sustav, gubite sposobnost filtriranja ili isključivanja neželjenog kretanja. "
"Naša otkrića sugeriraju da su GABA i GABA receptori još uvijek prisutni u striatonigralnim neuronima", rekao je dr. Borgkvist.
"Dakle, postavlja se pitanje zašto nisu funkcionalni? Mislim da ćemo mi ili neki drugi laboratorij na kraju pronaći odgovor. U svakom slučaju, implikacija je da se ovaj nedostatak može ispraviti, a to bi značilo da bismo mogli spriječiti ili barem odgoditi diskineziju, tako da bi pacijenti mogli i dalje koristiti L-DOPA. "
"Pacijenti ne razvijaju diskineziju u ranim fazama Parkinsonove bolesti, već tek nakon nekoliko godina bolesti", rekao je Stanley Fahn, dr. Med.
„Glavni razlog zašto ovi pacijenti žele odgoditi početak terapije L-DOPA jest izbjegavanje ovih diskinezija što je duže moguće. Ova nova otkrića otvaraju moguće načine liječenja ili sprečavanja diskinezija. Ako bi se pronašli takvi tretmani, pacijenti bi vjerojatno tražili rano liječenje i prije poboljšali kvalitetu života. "
Istraživači također vjeruju da će, uz striatonigralne neurone, biti otkriveni i drugi mehanizmi koji doprinose diskineziji povezanoj s Parkinsonovom bolešću.
Izvor: Medicinski centar Sveučilišta Columbia
