Istraživanje miša čini velik korak prema brzo djelujućim antidepresivima
Nova studija po prvi puta je opisala kako SSRI započinju svoje djelovanje ciljajući određenu vrstu živčanih stanica. Nalazi, objavljeni prošlog tjedna u časopisuNeuron, može pružiti put do novih antidepresiva koji bi ne samo bili sigurniji za upotrebu od postojećih, već bi i djelovali brže.
Tijekom posljednjih 30 godina, tablete poput Prozac ili Zoloft - zajednički poznate kao selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili SSRI - nudile su milijunima ljudi način da se bace teškim plaštem depresije.
Ti su lijekovi dizajnirani da povećaju pristup živčanim stanicama serotoninu, kemikaliji koja pomaže mozgu u regulaciji određenih emocija. Ipak, istraživači još uvijek ne znaju točno kako lijekovi djeluju kako bi prilagodili pogrešnu kemiju mozga ili kako ih učiniti boljim.
Doktor Lucian Medrihan, koji je vodio studiju, objašnjava da, iako postojeći SSRI-i mogu proizvesti umjerene učinke u roku od nekoliko sati ili čak minuta, većina se ljudi zapravo ne osjeća bolje sve dok nisu dugo bili na lijekovima. Medrihan je znanstveni suradnik u laboratoriju neuroznanstvenika i nobelovca dr. Paula Greengarda.
Kašnjenje u djelovanju glavni je nedostatak u liječenju kliničke depresije. Lijekovi također mogu uzrokovati širok raspon neugodnih nuspojava, uključujući mučninu, vrtoglavicu, debljanje i seksualnu disfunkciju.
Istraživači kažu da je osnovna ideja koja stoji iza SSRI-a relativno jednostavna. Kad neuron oslobađa serotonin da signalizira drugu stanicu, on normalno reapsorbira suvišne količine neurotransmitera, sprječavajući ga da se zadržava u prostoru gdje se dvije živčane stanice susreću.
Lijekovi ometaju ovaj korak čišćenja, u osnovi produžujući signal. Ono što se dalje događa, neuroznanstvenicima je bio tvrd orah, zbog suštinske složenosti mozga.
Napad serotonina mogao bi utjecati na najmanje 1000 vrsta neurona, a oni ne reagiraju na isti način -
neki se, na primjer, aktiviraju, dok se drugi smiruju.
"To je zato što postoji 14 vrsta serotoninskih receptora prisutnih u različitim kombinacijama u različitim neuronima", rekao je dr. Yotam Sagi, viši znanstveni suradnik u Greengardovu laboratoriju. Kako ćelija reagira na neurotransmiter, ovisi o određenoj mešavini receptora koje nosi.
Sagi i Medrihan krenuli su identificirati najranije molekularne korake kojima SSRI obuzdavaju depresiju. Kako bi suzili potragu, usavršili su područje mozga poznato kao zubni girus i određenu skupinu stanica nazvanu neuroni koji izražavaju holecistokinin (CCK), a za koje su sumnjali da su pogođene promjenama serotonina izazvanim SSRI.
Koristeći tehniku koja se naziva prevođenjem afiniteta za pročišćavanje ribozoma, a koju su u Rockefelleru razvili Nathaniel Heintz i Greengard, Sagi je uspio identificirati serotoninske receptore prisutne na CCK stanicama.
"Uspjeli smo pokazati da je jedna vrsta receptora, nazvana 5-HT2A, važna za dugoročni učinak SSRI-a", kaže on, "dok druga, 5-HT1B, posreduje u pokretanju njihovog učinka."
Zatim je Medrihan postavio niz zamršenih eksperimenata kako bi utvrdio može li oponašati SSRI odgovor manipulirajući CCK neuronima kod živih miševa.
Suzbio je aktivnost tih stanica kemogenetikom, tehnikom koja omogućuje uključivanje i isključivanje živčanih stanica po volji, a unutar mozga miša smjestio je ploče sitnih elektroda. Zatim je pratio ispaljivanje drugih neurona u zubnom girusu.
"Prije samo pet godina ovo istraživanje ne bi bilo izvedivo", rekao je o uključenim metodama.
Rezultati su bili nepogrešivi: kada su inhibirani CCK neuroni miša, zasvijetlili su isti neuronski putovi koji posreduju u odgovorima na SSRI. Ciljajući ove stanice, znanstvenici su naizgled stvorili ubrzani odgovor sličan Prozacu bez samog lijeka.
Također su izvodili eksperimente u ponašanju smještanjem miševa u bazen i praćenje njihovih obrazaca plivanja.
Nakon što su nakratko ušutkani CCK neuroni, ponašanje tih životinja, koje nisu dobile nikakve lijekove, bilo je slično onome viđenom kod ostalih miševa nakon tretmana Prozacom: Plivale su produljenom žestinom.
Greengard kaže da istraživanje rješava važno pitanje na terenu. "Mnogo različitih vrsta sinapsi u mozgu koriste serotonin kao svoj neurotransmiter", rekao je.
"Pitanje od velike važnosti bilo je utvrditi gdje u bezbroju neurona antidepresivi započinju svoje farmakološko djelovanje."
Nalazi koji identificiraju CCK neurone u zubnom girusu kao mjesto interesa, unaprijedit će razumijevanje znanstvenika o tome kako djeluju SSRI antidepresivi, a "također bi trebali olakšati razvoj novih klasa snažnih i selektivnih lijekova", rekao je Greengard.
Takve bi buduće terapije vjerojatno djelovale brže od postojećih SSRI-a, a mogle bi proizvesti i manje nuspojava.
Izvor: Sveučilište Rockefeller
