Kako mutacije mogu dovesti do shizofrenije, bipolarnog poremećaja
Jedna od takvih mutacija, poznata kao DISC1 - kratica za „Disrupt in Schizophrenia-1” - prvi je put identificirana u velikoj škotskoj obitelji s visokom stopom shizofrenije, bipolarnog poremećaja i depresije.
Studije su u međuvremenu pokazale da DISC1 mutacije mogu dovesti do promijenjene strukture mozga i oštećenja kognicije, ali nije bilo točno kako se to događa. Nova studija Li-Huei Tsaija, ravnatelja Instituta za učenje i pamćenje Picower na Massachusetts Institute of Technology, pokazuje da mutacije DISC1 narušavaju specifični signalni put u neuronima koji je presudan za normalan razvoj mozga.
Na genetskom zaslonu od 750 ljudi, od kojih su neki bili zdravi, a neki s psihijatrijskim poremećajima, istraživači su pronašli nekoliko uobičajenih varijanti gena DISC1. Međutim, iako su te mutacije poremetile normalan razvoj mozga, nisu nužno bile dovoljne da same uzrokuju bolest, rekli su istraživači.
„Mnogo ljudske populacije može nositi ovaj [genetski defekt] i vjerojatno zapravo ima neke nedostatke u razvoju mozga. Međutim, također je prilično jasno da to samo po sebi nije dovoljno da izazove psihijatrijski poremećaj ", kaže Tsai.
"To je vrlo u skladu s shvaćanjem da vjerojatno mora postojati kombinacija nekoliko različitih genetskih varijacija da bi se pokrenuo klinički mjerljiv ishod."
U drugoj studiji objavljenoj 2009. godine, Tsai i njezini kolege pokazali su da gen DISC1 regulira stanični signalni put poznat kao Wnt, za koji je utvrđeno da potiče proliferaciju matičnih stanica tijekom embrionalnog razvoja. Što je najvažnije u smislu psihijatrijske bolesti, Wnt signalizacija potiče proliferaciju neuroprogenitornih stanica, koje su nezrele stanice koje na kraju postaju neuroni.
"Ono što smo otkrili je da DISC1 zapravo održava integritet Wnt signalizacije", kaže Tsai. „Dakle, ako se DISC1, iz bilo kojeg razloga, izgubi, onda je Wnt signalizacija oslabljena. To je također rezultiralo poremećenom proliferacijom neuroprogenitora i razvojem mozga. "
Tsai i njezini kolege pokazali su da DISC1 regulira Wnt signalizaciju isključivanjem enzima poznatog kao Gsk3-beta. (Istraživači primjećuju da je Gsk3-beta također meta litija, uobičajenog liječenja bipolarne bolesti.) "U tom smo radu predložili da je DISC1 u osnovi endogeni litij, kako bi se održao integritet Wnt signalizacije", kaže Tsai.
U novom Neuron rada, Tsaijev laboratorij istraživao je utjecaj mutacija DISC1 na ljudsku populaciju. Zajedno s istraživačima iz Stanleyevog centra za psihijatrijska istraživanja na Institutu Broad, sekvencirali su gen DISC1 kod više od 700 ljudi - oko polovine njih je imalo shizofreniju ili bipolarni poremećaj, ostali su bili zdravi - i identificirali nekoliko varijanti gena DISC1.
Međutim, niti jedna od tih pojedinačnih mutacija nije bila značajno češća u bolesne populacije od zdrave populacije. "To sugerira da varijante DISC1 kod ljudi same po sebi ne uzrokuju bolest", kaže Tsai.
Istraživači su odabrali četiri najčešće mutacije DISC1 i testirali njihove učinke na miševima, zebrafijima i ljudskim stanicama. Ispostavilo se da tri od tih varijanti dovode do oslabljene Wnt signalizacije, otkrili su istraživači. Međutim, neke od tih mutacija pronađene su u zdravih ljudi, pa nisu dovoljne da same uzrokuju bolest.
Četvrta varijanta nije utjecala na Wnt signalizaciju, ali je oslabila sposobnost neurona da se tijekom razvoja mozga pomaknu na odgovarajuće mjesto i formiraju krugove s drugim stanicama.
Tsai kaže da nije iznenađujuće da iako genetski nedostaci očito uzrokuju neke kvarove na staničnoj razini, oni ne vode uvijek do bolesti. „Mozak je zaista izvanredan organ. Jednostavno je toliko plastična i ima ogroman kapacitet da nadoknadi bilo kakve nedostatke - kaže ona.
Očekuje da će buduće studije otkriti druge genetske mutacije koje su također potrebne za stvaranje shizofrenije i drugih psihijatrijskih poremećaja.
Studija se pojavila u izdanju časopisa od 17. studenoga Neuron.
Izvor: Massachusetts Institute of Technology
