Znanstvenici pronašli posebnu molekulu koja pomaže u borbi protiv Alzheimerove, Parkinsonove bolesti
Istraživači s Harvard Medical School otkrili su molekulu koja pomaže ljudskim stanicama da se riješe pogrešno sklopljenih, unakaženih proteina upletenih u Alzheimerovu bolest i druge neurodegenerativne bolesti.
Ova bi studija mogla imati dalekosežne implikacije na razvoj lijekova za liječenje ne samo neurodegenerativnih bolesti već i drugih bolesti koje su povezane s nakupljanjem loših proteina.
Stanice kontinuirano stvaraju i odbacuju proteine, postupak koji ovisi o dragocjenoj ravnoteži između brzine stvaranja novih proteina i brzine uništavanja oštećenih.
Uništavanje bjelančevina dio je ovog sofisticiranog sustava, a bjelančevine se označavaju smećem označavanjem malom molekulom zvanom ubikvitin.
Ubikvitin se pričvršćuje na ove označene proteine, često tvoreći duge lance. Tada stanični sustav zbrinjavanja proteina, proteasom, prepoznaje ove sveprisutne proteine i razgrađuje ih.
Ako ovaj fino podešeni sustav ne radi pravilno, oštećeni ili pogrešno složeni proteini počinju se nakupljati u stanici i mogu postati toksični. Brojne bolesti, uključujući Alzheimerovu, Parkinsonovu i Creutzfeldt-Jakobovu, povezane su s ovom nakupinom pogrešno složenih proteina.
Istraživački tim koji su vodili istraživači Harvardskog medicinskog fakulteta Daniel Finley, profesor stanične biologije i Randall King, izvanredni profesor stanične biologije, željeli su bolje razumjeti što uzrokuje neispravnost ovog sustava. Tako su usavršili enzim zvan Usp14.
Tijekom istraživanja znanstvenici su otkrili da Usp14, kada se aktivira, rastavlja ubikvitinski lanac. To usporava sposobnost proteasoma da oslobodi stanicu loših proteina. Kad se to dogodi, stanica stvara nove proteine brže nego što se riješi starih, što dovodi do nakupljanja unakaženih proteina.
Istraživači su krenuli u provjeru mogu li tada pronaći molekulu koja blokira Usp14 - selektivni inhibitor - koji bi omogućio proteosomu da slobodno obavlja svoj posao.
Kako bi pronašao ovaj selektivni inhibitor, Byung-Hoon Lee, postdoktorski istraživač, stvorio je jedinstveni postupak probira uz pomoć Instituta za kemiju i staničnu biologiju - Longwood Screening Facility pri HMS-u.
Lee je pregledao 63 000 spojeva, tražeći molekule koje inhibiraju samo Usp14 i lako se mogu infiltrirati u stanicu. Najjači kandidat bila je mala molekula koju su nazvali IU1.
Drugi postdoktorski istraživač, Min Jae Lee i njegovi suradnici stavili su IU1 u rad i u ljudskim i u mišjim staničnim kulturama. Otkrili su da IU1 inhibira Usp14, dok istovremeno omogućuje proteasomu da se brže riješi loših proteina. Dakle, dodavanje IU1 stanicama zapravo je pojačalo aktivnost proteasoma.
Iako znanstvenici još uvijek pokušavaju shvatiti kako IU1 djeluje, čini se da molekula zadržava sposobnost Usp14 da obreže lanac ubikvitina.
Kako znanstvenici saznaju više o vezi između unakaženih proteina i ljudskih bolesti, povećao se i interes za proteasomom. Iako je velik dio tog usmjerenja usredotočen na načine usporavanja proteasomske aktivnosti, možda postoji jedinstvena prednost lijeka koji pojačava proteasomsku aktivnost, a ne ometa je, rekao je Finley.
"Ako uzmete tipičnu stanicu koja raste u kulturi i ubijete njezinu aktivnost Usp14, stanica će i dalje napredovati", rekao je Finley. "Ako ubijete njegovu proteasomsku aktivnost, ona bi odmah umrla."
Ovo bi istraživanje moglo imati dalekosežne implikacije na razvoj lijekova za liječenje ne samo neurodegenerativnih bolesti, već i drugih bolesti koje su povezane s nakupljanjem pogrešno sklopljenih proteina, rekao je King.
Izvor: Harvard Medical School
