Studija miša pokazuje zašto pijanstvo može dovesti do alkoholizma
Nepravilno funkcionirajući enzim može biti razlog što prekomjerno pijenje povećava izglede za alkoholizam, prema istraživanju miševa znanstvenika sa Medicinskog fakulteta Sveučilišta Stanford.
Znanstvenici su identificirali prethodno nepoznati posao koji je enzim ALDH1a1 obavljao na miševima. Otkriće bi na kraju moglo pomoći u vođenju razvoja lijekova koji ugašavaju potrebu za pijenjem alkohola, rekao je dr. Jun Ding, docent za neurokirurgiju i viši autor studije.
Postojeći lijekovi za liječenje alkoholizma imali su mješovite rezultate. Na primjer, disulfiram (Antabuse) i slične tvari djeluju izazivanjem neugodnih nuspojava, uključujući otežano disanje, mučninu, povraćanje i pulsirajuće glavobolje, ako osoba koja ga uzima konzumira alkohol.
"Ali ti lijekovi ne smanjuju žudnju - i dalje osjećate snažnu potrebu za pićem", rekao je Ding.
U novoj studiji, objavljenoj u Znanost, istraživači su pokazali da je blokiranje aktivnosti ALDH1a1 kod miševa uzrokovalo porast konzumacije i sklonosti alkoholu do razina ekvivalentnih onima primijećenim kod miševa koji su doživjeli nekoliko rundi ekvivalenta pijanstva. Vraćanje razine ALDH1a1 poništilo je ovaj učinak.
Prethodne studije pokazale su da su mutacije gena za ALDH1a1 povezane s alkoholizmom, ali razlozi za to bili su nejasni, prema Dingu.
Ključno otkriće u novom istraživanju je da je u određenim živčanim stanicama snažno umiješanima u ovisnička ponašanja, ALDH1a1 bitan dio prethodno nepoznate biokemijske proizvodne trake za proizvodnju važnog neurotransmitera zvanog GABA. Neurotransmiteri su kemikalije koje se vežu na receptore na živčanim stanicama, promičući ili inhibirajući signalnu aktivnost u tim stanicama.
GABA je glavni inhibitorni neurotransmiter mozga. Prije se mislilo da je GABA napravljen u mozgu sisavaca samo putem druge biokemijske linije za sabiranje koja ne uključuje ALDH1a1.
Iako se GABA proizvodi široko u mozgu, nova linija za proizvodnju GABA-e koju je identificirala Dingova skupina primijećena je samo u skupini živčanih stanica za koje je poznato da igraju snažnu ulogu u ovisnosti.
Novo otkriće ima potencijalno veliko kliničko značenje, jer bi lijek koji bi mogao povećati sintezu GABA putem ove alternativne trake - pojačavanjem razine ALDH1a1 u mozgu - mogao potencijalno obnoviti ravnotežu u živčanim krugovima koji su izbačeni iz kiltera pretjeranom konzumacijom alkohola, bez opasnosti podižući razinu GABA drugdje u mozgu, objasnio je Ding.
Drugi neurotransmiter, dopamin, nadoknađuje mozak takozvani krug nagrađivanja, koji je uključen u sve vrste ovisničkog ponašanja, od zlouporabe kokaina, morfija i alkohola do kompulzivnog kockanja.
Nagradni sklop mreža je živčanih stanica i veza koja vodi ponašanje pojedinaca nudeći ugodne senzacije kao nagradu za jelo, spavanje, spolne odnose i sklapanje prijateljstva. Ključne komponente ovog kruga napaja dopamin.
Donedavno su neuroznanstvenici pretpostavljali da svaka vrsta živčanih stanica u mozgu može osloboditi samo jedan neurotransmiter. Ali u studiji objavljenoj u Priroda 2012. Ding, tada postdoktorand na Harvard Medical School, i njegovi kolege pokazali su da živčane stanice koje proizvode dopamin mogu proizvoditi i oslobađati i druge vrste neurotransmitera, uključujući GABA. Te stanice ne samo da proizvode i dopamin i GABA, već ih istovremeno oslobađaju.
"Pitali smo se što GABA tamo radi", rekao je Ding. "Zašto jedna živčana stanica treba dva neurotransmitera?"
Također je imao još jedno pitanje: "Svi se mi obično susrećemo s nebrojenim situacijama koje izazivaju nagrade, a da ne postanemo ovisni", rekao je. “Svaki put kad objavim članak, moje živčane stanice koje proizvode dopamin polude, ali ne postajem ovisna. Zašto ne?"
Da bi otkrili ima li GABA u stanicama koje proizvode dopamin možda neke veze s ovisnošću, Ding i njegov istraživački tim u početku su pokušali ispitati učinke GABA blokirajući njegovu proizvodnju kroz konvencionalnu liniju za montažu istodobno stimulirajući samo stanice koje proizvode dopamin u mozgu miševa. Na njihovo iznenađenje, ove isprobane metode nisu uspjele smanjiti razinu GABA u tim stanicama ili učinke neurotransmitera na obližnje živčane stanice nizvodno.
Radoznao, Ding je započeo pretragu literature kako bi utvrdio postoje li drugi načini na koje biološki sustavi proizvode GABA. Doznao je da se u biljkama GABA može proizvoditi putem biokemijske linije za montažu koja je sasvim odvojena od uobičajene, ranije poznate, koju naši mozgovi koriste.
Otkrio je da jedan korak na ovom alternativnom putu proizvodnje GABA izvodi obitelj enzima, aldehid dehidrogenaza, koji su poznatiji po tome što sudjeluju u razgradnji alkohola.
Ding je također otkrio da se aldehid dehidrogenaze ne izražavaju samo u jetri, gdje se većina alkohola koji pijemo metabolizira, već u nekim dijelovima mozga koji su Dingu izgledali anatomski identično živčanim stanicama koje proizvode dopamin koje napajaju nagradni krug. Istraživački tim potvrdio je da je određeni član obitelji na poslu u tim stanicama koje proizvode dopamin bio ALDH1a1.
Koristeći napredne laboratorijske metode za narušavanje aktivnosti ALDH1a1 kod miševa, znanstvenici su primijetili kako razina GABA u živčanim stanicama koje proizvode dopamin opada, baš kao što je to slučaj i kada su miševi s normalnom aktivnošću ALDH1a1 opetovano napadali visok unos alkohola - što je ekvivalent prekomjernog pijenja.
U testovima ponašanja, miševi s nedostatkom ALDH1a1 pokazali su jednaku povećanu sklonost alkoholu i unosu kao i inače normalni miševi koji piju alkohol. Ti su učinci poništeni manipulacijama koje su povisile razinu ALDH1a1 kod miševa.
Ding je rekao da misli da bi zajedničko oslobađanje GABA s dopaminom i inhibitorni karakter GABA mogli biti ono što sprječava svakodnevne ugodne senzacije zbog kojih većina nas postaje ovisna o ponašanjima koja ih proizvode.
Mutacije u ALDH1a mogu predisponirati neke ljude na alkoholizam onemogućavanjem ove kočnice na našoj mašini za nagrađivanje, rekao je.
Njegov laboratorij sada istražuje mogu li isti molekularni mehanizmi djelovati i u drugim oblicima ovisnosti.
Izvor: Medicinski fakultet Sveučilišta Stanford
