Stoljetni lijek prikazan kako bi se kratkoročno poboljšali simptomi autizma

Malo randomizirano kliničko ispitivanje otkrilo je stoljetni lijek zvan suramin koji je kratkotrajno poboljšao osnovne simptome autizma.

Istraživači sa Medicinskog fakulteta Sveučilišta San Diego u Kaliforniji kažu da je lijek izvorno razvijen za liječenje afričke bolesti spavanja i sljepoće uzrokovane parazitima početkom 20. stoljeća.

Prvi autor Robert K. Naviaux, dr. Med., Profesor medicine, pedijatrije i patologije na Medicinskom fakultetu UC San Diego i njegovi kolege izveli su novu dvostruko slijepu, placebo kontroliranu sigurnosnu studiju u kojoj je sudjelovalo 10 dječaka u dobi od 5 do 14 godina. godine, svima dijagnosticiran poremećaj iz autističnog spektra (ASD).

ASD obuhvaća skupinu razvojnih poremećaja, koje često karakteriziraju komunikacijske i jezične poteškoće, ponavljajuća ponašanja i nemogućnost druženja. Centri za kontrolu i prevenciju bolesti procjenjuju da se ASD javlja kod 1 od 68 djece, s 4 puta češćim stanjem kod dječaka nego djevojčica.

ASD nema niti jedan poznati uzrok, ali može uključivati ​​i genetske probleme i čimbenike okoliša, poput virusnih infekcija, onečišćenja ili komplikacija tijekom trudnoće. Jedan od ciljeva studije bio je testiranje hipoteze o staničnoj opasnosti kao moguće teorije objedinjavanja koja doprinosi razvoju ASD-a.

U studiji, objavljenoj u Anali kliničke i translacijske neurologije, pet od 10 dječaka primilo je jednu, intravensku infuziju suramina. Ostalih pet dječaka dobilo je placebo.

Pokus je uslijedio nakon ranijih ispitivanja na mišjem modelu autizma u kojem je jedna doza suramina privremeno poništila simptome neurološkog poremećaja.

Rezultati na ljudima bili su jednako zapaženi, premda je svrha ispitivanja u osnovi bila testirati temeljnu teoriju istraživača o objedinjavajućem uzroku autizma i procijeniti sigurnost suramina.

Trenutno suramin nije odobreno liječenje ASD-a. U stvari, ne postoje odobreni lijekovi za liječenje osnovnih simptoma ASD-a.

Svih pet dječaka koji su dobili infuziju suramina pokazali su poboljšanja u jezičnom i socijalnom ponašanju, ograničeno ili ponavljajuće ponašanje i vještine snalaženja.

Procjena poboljšanja temeljila se na promatračkim ispitivanjima i intervjuima pomoću standardiziranih testova i upitnika, poput Dijagnostičkog programa za promatranje autizma, 2. izdanje (ADOS-2), Ispitivanje rječnika izraženom jednom riječju (EOWPWT), Kontrolni popis poremećaja u ponašanju (ABC) , kontrolni popis za procjenu liječenja autizma (ATEC), upitnik za ponavljajuće ponašanje (RBQ) i upitnik za klinički globalni dojam (CGI).

Kako bi se smanjilo pogrešno tumačenje prirodnih svakodnevnih varijacija simptoma, od roditelja se tražilo da označe simptom kao promijenjen u 6-tjednom CGI samo ako je simptom trajao najmanje jedan tjedan. Istraživači su otkrili da su se rezultati ADOS-2 poboljšali u skupini koja je liječila suramin nakon šest tjedana, ali ne i u skupini koja je primala placebo.

Točnije, rezultati ADOS-2 poboljšali su se za -1,6 bodova u skupini sa suraminom, ali se nisu promijenili u placebu. Djeca koja imaju ocjenu 6 ili nižu u ADOS-2 mogu imati blaže simptome, ali više ne ispunjavaju formalne dijagnostičke kriterije za ASD.

Ocjena 7 do 8 pokazuje da je dijete u spektru autizma. Nine i više dijete klasificira kao autistično.

Liječenje suraminom također je povezano s poboljšanjima ABC, ATEC i CGI mjerenja, ali ne i RBQ. Autori su najviše promijenili ponašanje, socijalnu komunikaciju i igru, govor i jezik, smirenost i fokus, ponavljajuća se ponašanja i vještine suočavanja.

Obitelji koje su sudjelovale također su prijavile beneficije među djecom koja su dobila suramin. "Vidjeli smo poboljšanja u našem sinu nakon suramina koja nikada prije nismo vidjeli", rekao je roditelj 14-godišnjaka koji u 12 godina nije izgovorio cjelovitu rečenicu.

“U roku od sat vremena nakon infuzije, počeo je uspostavljati veći kontakt očima s liječnikom i medicinskim sestrama u sobi. Ponekad je bila nova smirenost, ali ponekad i više emocija. Počeo je pokazivati ​​zanimanje za igranje skrivača sa svojim 16-godišnjim bratom. Počeo je vježbati ispuštanje novih zvukova po kući. Počeo je više tražiti svog oca.

„Već smo deset godina isprobavali svaki novi tretman. Ništa se nije približilo svim promjenama u jezičnoj i socijalnoj interakciji i novim interesima koje smo vidjeli nakon suramina. Vidjeli smo kako je naš sin napredovao za gotovo tri godine u samo šest tjedana. "

Naviaux, koji je suvoditelj Centra za mitohondrijske i metaboličke bolesti na UC San Diego, vjeruje da su ASD - i nekoliko drugih kroničnih stanja, uključujući sindrom kroničnog umora i neke autoimune poremećaje - uzrokovani metaboličkom disfunkcijom ili poremećenom komunikacijom između stanica u mozak, crijeva i imunološki sustav.

Konkretno, ova je disfunkcija uzrokovana abnormalnim trajanjem odgovora na staničnu opasnost (CDR), prirodnom i univerzalnom staničnom reakcijom na ozljedu ili stres.

"Svrha CDR-a je pomoći u zaštiti stanice i pokrenuti proces zacjeljivanja", rekao je Naviaux, u osnovi uzrokujući da stanica očvrsne membrane, prestane s interakcijom sa susjedima i povuče se u sebe dok opasnost ne prođe.

"Ali ponekad CDR zapne", rekao je Naviaux.

„To sprječava završetak prirodnog ciklusa zacjeljivanja i može trajno promijeniti način na koji stanica reagira na svijet. Kad se to dogodi, stanice se ponašaju kao da su još uvijek ozlijeđene ili u neposrednoj opasnosti, iako je izvorni uzrok ozljede ili prijetnje prošao. "

Na molekularnoj razini, stanična homeostaza ili ravnoteža se mijenjaju, stvarajući abnormalni stanični odgovor koji dovodi do kronične bolesti. "Kad se to dogodi tijekom ranog razvoja djeteta", rekao je Naviaux, "to uzrokuje autizam i mnoge druge kronične dječje poremećaje."

Suramin djeluje tako da inhibira signalnu funkciju adenozin trifosfata (ATP), nukleotida ili male molekule koja nastaje u staničnim mitohondrijima i oslobađa se iz stanice kao signal opasnosti. Kad se CDR aktivira, učinak izvanstaničnog ATP-a sličan je sireni upozorenja koja nikad ne prestaje.

Suramin inhibira vezanje ATP-a i sličnih molekula na ključne purinergičke receptore, prema Naviauxu. Utišava sirenu, "signalizirajući da je stanični rat gotov, opasnost je prošla i stanice se mogu vratiti na" mirnodopske "poslove poput normalnog neurorazvoja, rasta i zacjeljivanja."

"Postoje dokazi prikupljeni tijekom proteklih 10 do 15 godina da djeca s ASD-om mogu pokazivati ​​oksidativni stres, što je rezultat odgovora na staničnu opasnost", rekao je Pat Levitt, dr. Sc., Simms / Mann-ova katedra za razvojnu neurogenetiku kod djece Bolnica Los Angeles i WM Keck Provost, profesor neurogenetike na Medicinskom fakultetu Keck Sveučilišta u Južnoj Kaliforniji.

"To može utjecati na to kako dobro funkcioniraju neuroni i krugovi", rekao je. "Zašto bi ovo nametalo probleme određenim krugovima koji posreduju u određenim ponašanjima, poput socijalne komunikacije, nije jasno, ali zato je važno razumijevanje kako genetski rizik i čimbenici okoliša povećavaju rizik od poremećaja iz autističnog spektra."

Levitt nije sudjelovao u studiji.

„U studiji smo imali četvero neverbalne djece“, rekao je Naviaux, „dvoje 6-godišnjaka i dvoje 14-godišnjaka. Šestogodišnjak i 14-godišnjak koji su dobili suramin izgovorili su prve rečenice u životu otprilike tjedan dana nakon pojedinačne infuzije suramina. To se nije dogodilo ni kod jedne djece koja su dobila placebo. "

Uz to, Naviaux je rekao, „da su se za vrijeme dok su djeca bila na suraminu, koristi od svih njihovih uobičajenih terapija i programa obogaćivanja dramatično povećali.

Jednom kada je suramin uklonio prepreke razvoju, korist od govorne terapije, radne terapije, primijenjene analize ponašanja, pa čak i od igranja igara s drugom djecom tijekom odmora u školi, naglo je porasla. Suramin je bio sinergičan s njihovim drugim terapijama. "

Naviaux i kolege ne vjeruju da je CDR uzrok ASD-a, već taložni faktor koji se kombinira s drugim elementima, poput genetike ili toksina iz okoliša. A suramin, u ovoj fazi, nije konačni odgovor.

Za razliku od liječenja afričke bolesti spavanja, koje uključuje višestruke, veće doze suramina tijekom određenog vremenskog razdoblja i često rezultira brojnim štetnim nuspojavama, od mučnine i proljeva do niskog krvnog tlaka i problema s bubrezima, istraživači su rekli da je jedna, mala doza suramina korištenog u ispitivanju ASD-a nije proizveo ozbiljne nuspojave osim prolaznog osipa na koži.

No, terapijska korist od suramina bila je privremena: poboljšanja u kognitivnim funkcijama i ponašanju liječenih dječaka dosegla su vrhunac, a zatim su postupno nestajali nakon nekoliko tjedana dok je pojedinačna doza suramina nestajala.

Naviaux vjeruje da je primarni nalaz ispitivanja da pokazuje put prema naprijed da bi se suramin trebao testirati u većim, raznovrsnijim skupinama osoba s ASD-om.

"Ovaj je posao nov i ova vrsta kliničkog ispitivanja je skupa", rekao je. “Nismo imali dovoljno sredstava za izradu veće studije. Čak i uz financiranje koje smo uspjeli prikupiti, morali smo uložiti 500 000 američkih dolara duga da bismo dovršili suđenje. "

Veća i dulja ispitivanja uključivala bi višestruke doze suramina tijekom duljih vremenskih razdoblja, omogućujući istraživačima da utvrde nastavljaju li se poboljšanja ili se pojavljuju neuobičajene nuspojave kada je broj sudionika veći.

Andrew W. Zimmerman, dr. Med., Klinički profesor pedijatrije i neurologije u Memorijalnom medicinskom centru UMass koji nije bio uključen u ispitivanje suramina, ali provodi slična istraživanja, opisao je rezultate studije kao „vrlo ohrabrujuće za područje autizma, ne samo za pozitivne učinke suramina za djecu koja su primila lijek, ali i za potvrdu važnog 'odgovora na staničnu opasnost'.

„Kao što autori ističu, kod ASD-a su pronađene mnoge genetske varijante, ali malo ih je dovelo do specifičnih tretmana. CDR uključuje brojne metaboličke putove na koje mogu utjecati brojne genetske mutacije ili čimbenici okoliša koji imaju epigenetski učinak - izvan samih gena. "

Uprava za hranu i lijekove nije odobrila suramin za bilo koju terapijsku upotrebu u Sjedinjenim Državama. Nije komercijalno dostupan.

Naviaux je primijetio da bi nova ispitivanja mogla dokazati da suramin nije učinkovit tretman ASD-a. Njegove bi se koristi dugoročno mogle pokazati previše ograničenima, ili bi se mogao pojaviti neprihvatljiv sigurnosni problem.

Ali "čak i ako sam suramin nije najbolji antipurinergički lijek za autizam, naše su studije pomogle da se krene tragom za razvojem novih antipurinergičkih lijekova koji bi mogli biti još bolji", rekao je Naviaux. “Prije našeg rada nitko nije znao da su abnormalnosti purinergičkog signaliziranja dio autizma. Sada to činimo i novi lijekovi mogu se racionalno i sustavno razvijati. "

Levitt iz USC-a se složio. „Pilot studija suramina premala je da bi se moglo donijeti konkretne zaključke o liječenju, ali nema sumnje da pilot studija izvještava o pozitivnim ishodima za svih petero djece koja su primila lijek.

Nalazi daju snažno opravdanje za razvijanje veće studije koja može dublje istražiti funkcionalna poboljšanja kod djece. "

Izvor: Kalifornijsko sveučilište - San Diego / EurekAlert

foto: